文/集佳知识产权代理有限公司 韩宏星

　　关键词：天然产物 美国专利法 101条 专利适格性

　　摘要：天然产物类发明目前在美国专利审查中正越来越多地遭遇101条的专利适格性质疑，然而这一问题并未引起国内药企和专利实务界的足够重视。本文从现有审查指南规定尤其是美国现行“两步法”的判断方式出发，对天然产物类发明进行了相应分类，并为申请人梳理了答复思路和应对策略。

　　在美国专利实践中，专利适格性（eligibility）是专利审查的重要一步。对此在美国专利法（USC 35）第101条中有详细规定。规定专利适格性的目的是确定要求保护的主题属于可专利主题（patentable subject matter），属于美国专利法规定的可授予专利权的客体。根据USPTO第101条的规定，任何人只要发明或发现了任何新的有用的方法、机器、产品、组合物或其改进，在符合专利申请条件与要求的情况下，都可获得专利。同时，美国专利法还规定了可获得专利的法定例外（statutory exception）：自然法则（law of nature）、自然现象（natural phenomena）以及抽象概念（abstract idea）不属于专利法中的可授权客体。

　　近年来，专利适格性已越来越成为美国专利体系中被广泛讨论和引发关注的问题。美国最高法院频繁地因专利不具备美国专利法第101条要求的可专利性而判决专利无效。2012年和2013年美国最高法院先后就专利适格性问题对“Mayo 案”与“Myriad 案”做出判决，这对于专利审查以及联邦巡回法院和地方法院的后续专利案件判决产生了重大而深远的影响。总体说来，由于101条款的规定以及美国近年来的专利案例，加上美国对于天然产物（以及中药）不易接受的态度，天然产物和中药在美国获取专利保护的难度正在显著变大。这一现象和趋势值得引起国内医药企业的关注和警醒。对于志在获取美国专利保护的参与天然产物和中药研发的国内企业来说，需要更加关注这一问题，评估专利风险，思考应对策略。

　　在医药和生物技术领域，涉及101条的备受关注的案例是“Mayo案”(Mayo Collaborative Services Vs. Prometheus Labs. Inc. (2012))与“Myriad 案”（Assoc. for Molecular Pathology Vs. Myriad Genetics, Inc. (2013)）。在Mayo案中，争议的关键在于专利权人的发现是属于自然法则的简单呈现还是属于注入了人类智慧的创造性运用。美国最高院认为涉案工艺只是概括性地指导“如何运用自然规律”，是一种惯用的检测手段，没有增加其显著的特征，并不具备自身独有的特性；在Myriad案中，Myriad公司发现了乳腺癌相关基因BRCA1、BRCA2基因的位置及其核苷酸序列，其分离的BRCA基因被认为属于天然产物，美国最高法院裁定分离的DNA片段不具有专利适格性，因为它只是从天然的基因中分离出来，并无人类改造的过程，依然属于天然产物；而互补DNA（cDNA）则具有专利适格性，因为后者是利用实验室方法从信使RNA生产出的合成DNA，虽然它保留了天然DNA的外显子，但是与原始DNA已经显著不同，因此cDNA不是天然产物。

　　随后USPTO于2014年12月16日颁布了专利法第101条专利适格性临时审查指南（以下简称“IGE”），并于2015年7月和2016年5月颁布了更新版本。在该IGE中，USPTO阐述了对于上述两个案件及Alice案（涉及商业方法）等案件的判案解读，并提供了判断权利要求是否符合专利法第101条可专利性的所谓“两步法”原则。在该方法中，第一步是判断权利要求是否是一种方法、机器、制造或物质成分，如是，则进行第二步；在第二步中，首先进行A步骤：判断该权利要求是否属于对法定例外（即自然法则、自然现象和抽象概念）的阐述或描述，如否，则进而进行B步骤：判断该权利要求是否还记载了显著多于上述法定例外的其他要素（或其组合）（“RECITE ADDITIONAL ELEMENTS THAT AMOUNT TO SIGNIFICANTLY MORE THAN THE JUDICIAL EXCEPTION”）。如果答案是肯定的，则该权利要求具备可专利性；如果答案是否定的，则该权利要求不具备可专利性。

　　根据该指南，显著差别特征可以体现在产品的结构、功能和/或其他性质方面。对于纯化或分离的产品而言，当特征上的变化足以表明相对于对应的天然物而言有显著差别时，该产品是可专利性的。

　　另外，需要注意的是，上述指南还明确指出在评价权利要求的专利性之前要按最宽泛合理解释（broadest reasonable interpretation）原则来理解权利要求，确定保护边界，并且在评价专利性时要将权利要求视为一个整体。同时，为提高审查效率，在判断保护客体适格性的同时，还要结合其他所有专利性要求（例如新颖性和非显而易见性等)对全部权利要求进行充分审查。

　　上述方法中，第一步多数情况下容易符合或者容易做出判断，很少构成问题。判断的难度和争议焦点往往在于第二步，尤其中第二步的第二个环节（2B步骤），即，如何判断某一特征是否属于显著多于法定例外的其他要素？这一要求实质上是要求其他特征的贡献要显著大于对比对象本身。对此，该指南也给出了一些参考的判断原则，例如：对某一技术或技术领域的改善；增加的要素不属于该领域的众所周知、惯用或传统的技术手段；增加的非传统步骤将该权利要求限定到一个特定的实际应用当中。

　　在这方面，目前可供参考的涉及天然产物的典型案例似乎不多，尤其对于涉及提取分离的中药组合物和单体天然化合物而言。但是，在笔者所接触的专利代理工作中，已多次遇到涉及101条款的审查意见。笔者现提出以下处理思路，仅供大家思考和借鉴。

　　首先，为讨论方便，本文所述的“天然产物”是宽泛的概念，涉及其来源与天然资源有关的产物。需要澄清的是，天然产物和中药是两个相当不同的概念，虽然在101条款的反对意见中它们经常被等同看待（尽管没有公认定义，后者一般被认为是基于“中医”理论指导下形成的药物组合物，对其笔者将另外撰文讨论）。按照美国专利实务界的主流观点，天然产物是指自然界存在的物质，对天然产物的单纯发现和鉴定行为并不能赋予其可专利性，同样，由于提纯或分离过程并不能获得新的物质，因而也不能使其具有可专利性；不过对其做出的有意义的人为改变（例如其衍生物）则可赋予该物质以可专利主题。此前，专利适格性对于生物技术在美国的专利授权几乎没有造成实质性障碍。不过，近年来最大的限制就是“天然产物”（即在自然界发现的天然存在的物质）本身不能被授予专利权，尤其是Myriad 案之后。如同联邦最高法院指出的“在地球上发现的一种新矿物或者在野外发现的一种新植物不是可授予专利权的主题…...，这种发现属于揭示自然，而自然是全人类免费拥有的并且不能专属于任何人”。另一方面，同样有多个案例表明，对于天然产物做出的有意义的人工改变可以使该物质成为可授权专利的主题。

　　然而，根据目前USPTO的观点，真实的天然产物不能被授予专利权，因为它不属于专利法中所列举的任何一种主题。“未被实质性改变的天然存在的东西不是一种‘制品’”。

　　从某种意义上来看，天然产物的101条可专利性问题似乎与103条非显而易见性问题非常相关。因为，判断是否属于“有意义的”、“实质性的”人工改变，在一定程度上就是在做出美国专利法103条的价值判断。事实上，从USPTO的一些案例来看，法官更关注的似乎涉及美国专利法第103条所谓的“非显而易见性”要求，而不是与美国专利法第101条有关的可专利性问题（333 U.S.127，68 S Ct. 440, 92L, Ed. 588(1948)）。

　　国内医药企业申请人通常有两类典型的天然产物发明：一类是从天然药物（例如药用植物）“得到”（包括分离和/或结构改造）的活性单体化合物；另一类是以药物组合物形式存在的提取物（包括按照国内药品注册管理法规称之为“提取物”或“有效部位”的那些发明）。

　　为方便起见，笔者分别对这两类天然产物发明做初步讨论。第一类发明：是指“源自”天然的活性单体化合物，其包括两种获得方式，1）经“分离”、“纯化”得到的活性单体化合物（结构未改变）；以及2）基于对天然化合物结构改造得到的活性单体化合物。后一类发明，实际上某种程度上是有中国医药特色的发明，“提取物”在欧洲和东亚接受程度较高，而“有效部位”则是中国中药的独特注册管理分类形式。“提取物”和“有效部位”通常都是混合物的概念范畴，可以包含多种甚至成百上千种化合物。

　　A.活性单体化合物

　　对于活性单体化合物的101条可专利性，USPTO也经历了态度的逐渐转变过程。在研读了USPTO的大量案例和观点后，笔者认为USPTO的根本判断标准大体可以简单地归纳为“要求保护的天然产物与其自然对应物是否具有“显著不同特征”。实践中，USPTO强调要求保护产品与自然对应物在结构上的差异，这一观念导致不少天然产物发明被不合理拒绝专利性，特别是对于那些从天然资源（例如植物、矿物等）中分离纯化得到的结构相对于天然存在状态未做改变的单体化合物而言。事实上，很多美国审查员基于这一观念对“纯化”或“分离”等用语过于敏感。这也导致从天然发现活性单体化合物的发明存在着极大的可专利性风险。

　　就结构未改变的分离自天然植物中的单一化合物而言，USPTO目前持明确否定态度。特别应当引起注意的是，USPTO的这一观点与目前中国和欧洲等对待天然产物发明的观点截然不同。按照中国专利实践，首次从自然界分离或提取出来的物质，如果其结构、形态或者其他物理化学参数是现有技术中不曾认识的，并能被确切地表征且在产业上有利用价值，则该物质本身具有可专利性。换言之，从自然界中首次分离发现的天然活性化合物是可专利的。

　　一个显而易见的事实是：这类发明（按照USPTO可能被认为是“发现”）对于人类健康的贡献和意义是毋庸置疑的（“青蒿素”的发现就是典型例证），那么从价值论的角度看它们就有资格获得专利的认可和褒奖。对于这类发明给予专利保护对于鼓励发明、推动新药发现的意义是不言而喻的。这样看来USPTO的规定似乎令人难以理解，尤其是在医药产业发达的美国。然而，从另一个角度去看，对天然药物的理解、研发处于更领先地位的是中国和欧洲，而不是美国，考虑到专利法为本国产业利益服务的原因，就不难理解这一规定了（另外一个例子，中国目前放宽了对于商业方法可专利性的限制，与中国日益快速发展的电子商务和互联网经济显然不无关系）。

　　因此，对于上述第1）类活性单体化合物（分离的结构未改变）而言，国内申请人以及专利代理人都应保持清醒认识，特别应该了解美国专利法的相关规定和实践，克服与之显著不同的国内专利法相关规定根深蒂固的影响造成的固定思维模式，从而避免去进行基本没有保护可能性的申请而浪费资金。

　　对于第2）类活性单体化合物，其涉及结构改变，包括结构上的修饰，则另当别论。

　　USPTO在2014年12月颁布的IGE中已经开始考虑将更多因素纳入“显著不同特征”的考量中来，这些考量因素包括但不限于以下这些：

　　1）生物学或药学功能或活性；

　　2）化学和物理性质；

　　3）表现型；

　　4）结构和形式。

　　对于天然产物而言，特别需要注意的是因素1）和4）。在生物或医药学领域中，功能或活性的不同往往体现为新的用途。这种新活性、新用途显然应该为“显著不同特征”赢得加分，从而获得101条的认可。此外，因素4）中的“结构和形式”应当理解为化学的、遗传的或物理的形式，例如晶型。

　　USPTO还指出判断“显著不同特征”的比较对象是自然状态的天然对应物。并且指出，如果没有该天然对应物，则与最接近的天然对应物相比较；如果产品发明是组合，则最接近的对应物是该组合中的每一个天然组分。

　　为此，USTPO给出了不同实例进行前述的“两歩法”测试分析，旨在让审查员有可操作的判断方法。在USPTO的原则中，特别提出两类物质，一是“自然存在的物质”（“naturally occurring substance”），其被明确认为属于自然法则和自然现象范畴，另一类是“基于自然的产品”（“nature-based product”），其来源于自然，既可能属于可授权客体，也可能属于不授权客体，因此被认为需要进行审慎审查，特别是运用两步法中的第二步分析，以便确定是否表现出“显著不同特征”。对于前者，USPTO给出了分离的DNA以及分离自亚马逊樱桃树的亚马逊酸（amazonic acid，一种自植物叶片中分离的天然化合物）的例子，明确其作为自然存在的物质不属于可授权客体；不过，对于后者，令人遗憾地是，USPTO似乎没有给出关于天然来源的化合物（天然产物）的可专利客体的实例。这在很大程度上也影响了美国审查员和后续案件中的判断。特别是，很多审查员在审查天然产物类发明时，受到上述案例的影响，错误地运用类比，将其简单武断地判定为101条的不授权客体。他们认为，天然产物即便不涉及自然规律，也属于自然存在的物质，因此两步法中第2A步骤分析就不能通过。另外一些审查员则认为，这样的产品不能通过分析的第2B步骤，即所谓的“额外要素”无法造成有意义的显著的改变。

　　抛开具体的技术方案，对于上述第1）类的结构未改变的活性单体化合物而言，如果申请已经处在美国审查阶段，申请人不想放弃，那么我们认为作为申请人至少可以考虑尝试以下争辩策略和理由：

　　第2A步骤分析：首先，强调作为药物候选物发现的天然产物本身不属于自然规律或自然现象，而是属于利用了自然规律得到的产品。事实上，所有的专利产品都可以说是利用自然规律得到的，利用自然规律并不等于自然规律本身。另外一方面，天然产物不能被认为是属于“自然存在的物质”，这一点很多审查员接受起来可能存在困难。举例来说，从植物黄花蒿中经提取、活性追踪、分离和结构鉴定，得到抗疟化合物青蒿素。这时以分离形式存在的单体化合物青蒿素已经不能再被认为是自然存在的物质，因为原有的青蒿素在植物体内存在于植物组织中，在植物组织中与其他无数种化合物以混合或结合形式存在的。显而易见，分离出的青蒿素单体化合物完全改变了其在植物体内的存在状态，这与DNA的分离属于不同的情形。另一方面，这样的分离往往需要付出足够艰辛的劳动，例如提取溶剂的选择、提取部位的分离，活性的追踪，甚至化合物结构的鉴定，等等。这些工作很多时候是具有创造性的劳动，并且往往对人类有重大意义（只要想想为何作为诺贝尔奖的范例的青蒿素的发现及其历程就可以理解了）。打个形象的比喻，具有药物活性的天然化合物的发现完全不能与在金矿中检到一块“狗头金”这种行为相提并论，后者才真正属于“自然存在的物质”。

　　第2B步骤分析：在已经完成了第一步分析之后，就应该重点阐明所述“基于自然的产品”与自然对应物表现出“显著不同特征”。如之前所述，可用于表明具有“显著不同特征”的考虑因素特别包括生物学或药学功能或活性，以及存在形式（当然也包括结构，但结构不同于自然对应物的情形审查员通常较容易认可101条，因此不在本文讨论范围内）。

　　就功能或活性而言，其往往是发明的意义所在。这时与自然对应物的作用对比效果往往是不言而喻的。仍以青蒿素为例，试想一下，相比于天然对应物—黄花蒿原植物，患者需要吃掉多少公斤原植物才有能达到与吃掉几片青蒿素药品同样的效果？实际上，患者很可能吃不下这些“自然形态”的对应物，而且还可能受到不良反应或毒性作用的困扰。

　　就存在形式而言，应当比较的是现今的纯化的单一化合物与原始的包含成百上千种化合物的植物组织混合物。这种浓集度的提高已经不仅仅是稀释度或分散度的量的改变，而是质的飞跃。

　　经过上述这些分析，至少可以帮助审查员厘清思路，在一定程度上树立对涉及天然产物发明的正确理解和合理观点。

　　此外，需要注意的是，101条的问题往往是与103条的非显而易见性紧密相关的，甚至在一定程度上是交织在一起，特别是在进行第2B步分析时。因此，创造性高度不够的天然产物或中药发明，也有可能因为通不过第2B步分析而被审查员以101条驳回。

　　对于分离后进行了结构修饰而得到的化合物而言，可以直接进行上述2B步骤分析。这时的思路简单而明确的：需要证明“修饰”带来的显著不同。这里的不同可以是化合物结构本身，也可以是理化性质和/或生物活性。

　　 B．“提取物”

　　从天然资源的植物或矿物或动物中提取得到的组合物（混合物）通常称为“提取物”，如果所述提取物来源是中药或者组方基于中医理论，通常又被泛泛称为中药提取物。就101条款层面上的意义而言，天然提取物与中药提取物并无本质不同，申请人仍需要表明其与自然对应物的显著不同，对此有很多可以考虑的思路，考虑到其与天然来源的单体化合物的显著不同，作者将另行撰文进行讨论。

　　总之，笔者希望通过上述讨论，引发国内众多药企和专利实务界同行对此问题的关注和思考。现在天然产物和中药类发明在美国专利申请中较频繁遭遇101条质疑，但似乎并未引起人们足够的重视。这一方面与美国审查员对于中医药和天然产物的理解甚少、不愿接受有关；另一方面，可能也与我国企业界和专利实务界在这方面很少发出自己的声音不无关系。

　　参考文献：

　　1.张曼，从Alice案看美国专利法第101条可授权客体的最新进展，商丘职业技术学院学报[J]，2016,1（15）

　　2.Chan AWK，Wong AYT，Lee HM. A patent perspective on US stem cell research[J]. Nature Biotechnology，2014，32（7）：633

　　3．漆苏，朱雪忠，从Mayo v. Prometheus 案看美国“专利适格标的”判断标准的变化[J].知识产权，2012（9）：87.
　　4．尚沛津，李玉文，张一恺，等.中药药效物质基础的研究进展[J].中国药房，2015，26（28）：4000.

　　5．McDonell, Leslie A. et al., New 35 USC 101 Guidance: "Significantly Different" Is the Test for Determining Patent Eligibility of Claims Appearing to Be Drawn to Judicial Exceptions, AIPLA Biotech Buzz, March 5, 2014

　　6.Comments on 2014 Interim Guidance on Patent Subject Matter Eligibility, https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/comments-public/comments-2014-interim-guidance-patent-subject-matter.html